首个 RAS 抑制剂三期试验把胰腺癌生存期翻倍

2026年6月3日 4 min read Multiple sources

周日,在肿瘤学规模最大的年度会议 ASCO 全体大会上,听众打断了 Brian Wolpin 的幻灯片,起立鼓掌。屏幕上的数据是:Revolution Medicines 的每日一次口服药 daraxonrasib,把化疗已经无效的转移性胰腺癌患者的死亡风险降低了 60%。对于一种几乎弹开了所有靶向疗法的疾病,这个数字是陌生的。

试验本身

RASolute 302 把 500 名经过前线治疗的转移性胰腺导管腺癌(PDAC,胰腺癌中最常见的类型)患者随机分为两组:每天一次 300 mg daraxonrasib 组(248 人),以及由主治医师在四种标准化疗方案中任选一种的对照组(252 人)。结果在 Wolpin 登台的同一天下午,发表在 New England Journal of Medicine。

daraxonrasib 试验联合研究负责人、Memorial Sloan Kettering 消化道肿瘤内科医师 Eileen O'Reilly 博士 — 来源: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

总生存期中位数(一组患者中一半已经死亡的时间点)在 daraxonrasib 组为 13.2 个月,化疗组为 6.7 个月,风险比为 0.40,也就是说 daraxonrasib 组的死亡率只有化疗组的 40%。无进展生存期分别为 7.2 个月和 3.6 个月。在最大的突变亚组中,daraxonrasib 让 33.2% 的患者出现客观肿瘤缩小,化疗组只有 11.8%。所有主要终点的 p 值都在 0.0001 以下。

这一切之所以重要,核心在于药物的靶点。Daraxonrasib 阻断 RAS 基因编码的蛋白,而 RAS 在超过 90% 的胰腺导管腺癌中存在突变。RAS 因为 "undruggable"(无法用药物靶向)的名声出名了四十年。它的蛋白表面太光滑,没有小分子可以抓住的口袋。Revolution Medicines 把 daraxonrasib 设计成能跨多种突变变体结合 RAS 活性构象的形式。

为什么重要

PDAC 是最不愿被确诊的主要癌症。美国的 5 年生存率大约只有 12%,而且大多数患者确诊时已经转移。直到周日,还没有任何二线治疗(在一线化疗失效后使用的治疗)能在三期试验中把生存期中位数推过一年。把它翻倍,意味着下一代试验的对照标准本身需要改写。

安全性并不是免费的。Daraxonrasib 组约 86% 的患者出现皮疹(14% 为重度),54% 出现口腔黏膜炎(口腔疼痛性溃疡;12% 为重度)。3 级及以上药物相关不良事件出现在服药组的 43.6% 患者中。但另一面的数据是:因副作用停药的患者在 daraxonrasib 组约为 1%,在化疗组约为 11%。患者扛得住毒性,扛不住的是化疗本身。

参加 daraxonrasib 胰腺癌试验的患者 Helene Rubin,手持美国国旗在户外拍摄 — 来源: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

最有力的反驳是,二线 PDAC 治疗中"由主治医师任选化疗方案"本身就是一个很低的基线。大多数选项的中位生存期都在个位数月份,彼此之间也从未做过头对头比较。0.40 的风险比本身已经惊人,但对照组的弱也是这个数字看上去这么大的原因之一。Daraxonrasib 还没有在一线患者中,与最强的联合化疗方案做过头对头对比。

数据公布后,Revolution Medicines 股价在盘后交易中飙升约 20%。FDA 已经在 5 月 1 日就扩展使用计划发出safe-to-proceed 函,公司正在准备滚动提交 NDA。

接下来值得关注的

一线读出。RASolute 301 正在新诊断的转移性 PDAC 患者中,把 daraxonrasib + 化疗与单纯化疗做比较。如果结果接近二线水平,美国致死率最高的主要癌症的标准疗法将在两年内改变。关注在芝加哥举办的 ASCO 2027。

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